Российские ученые с помощью анализа геномов коронавируса SARS-CoV-2 и данных о передвижениях зараженных им россиян смогли выяснить, когда и откуда коронавирус попал в страну, как он мутировал и какие меры можно было предпринять в начале пандемии, чтобы замедлить ее распространение. Помимо этого, исследование позволяет ответить и на другие вопросы – например о том, насколько эффективен для борьбы с коронавирусом карантин.
Первые результаты работы группы исследователей, которую возглавляет кандидат биологических наук и профессор Сколтеха Георгий Базыкин, пока опубликованы в виде препринта – сравнительно небольшой по объему статьи, которой еще предстоит пройти процесс рецензирования другими учеными.
Главные выводы, к которым пришли авторы работы, – коронавирус проник в Россию из Европы, а не из Китая (об этом, впрочем, сообщалось и ранее), а произошло это аккурат между тем, как пандемия вышла на пик в некоторых европейских странах и тем, как российские власти запретили въезд для граждан этих стран.
Означает ли это, что Россия могла закрыть свои границы раньше и тем самым снизить число зараженных? Почему в некоторые российские регионы вирус попал напрямую из Европы, не оставив следов в Москве и Санкт-Петербурге, крупнейших пересадочных узлах? Делают ли мутации коронавирус более "злым" или более "мягким" и мешают ли они созданию вакцины? На эти и другие вопросы Георгий Базыкин согласился ответить в интервью Радио Свобода.
"Эта информация полезна и для следующих эпидемий"
– Какой метод лег в основу вашего исследования? Можно ли его описать простыми словами?
– Это новый набор инструментов, который называется "геномная эпидемиология", и идея в его основании лежит очень простая. Вирусы, как любые биологические объекты, имеют геном. В случае вируса это последовательность РНК, а не ДНК, как у нас с вами, но это не так важно, и геномы эти все время изменяются в результате мутаций. Коронавирус мутирует достаточно быстро, он получает одну новую мутацию примерно за две недели. Большая часть этих мутаций не оказывает существенного или вообще никакого влияния на то, как этот вирус функционирует, насколько он опасен, насколько он легко передается, насколько тяжелые последствия и заболевания он вызывает. Как говорят биологи, с точки зрения вируса эти мутации "нейтральные". Но именно эти мутации позволяют нам отслеживать, что происходило с вирусом, они оставляют своего рода "летопись" в тексте генома этого вируса, и потом, приходя и читая соответствующие последовательности этих геномов, можно их разбирать и пытаться понять, в какой последовательности происходили события.
Геномная эпидемиология нового коронавируса SARS-CoV-2, схема, охватывающая мутации вируса с декабря 2019 года по март 2020-го:
Например, человек А заразил человека Б, человек Б заразил человека В, и мы видим, что у В есть какие-то мутации, общие с Б, но отличающиеся от мутаций у А. Значит, если тексты этих геномов очень похожи, мы можем сделать вывод, что либо эти два человека заразились из одного источника, либо один из них заразил другого. На большом масштабе такого рода соображения позволяют нам разбираться с тем, как географически переносились разные варианты вируса. Если мы видим, что какой-то российский вариант вируса очень похож на тот вариант, который был в какой-то другой стране, и не похож ни на какие другие, это сильный аргумент в пользу того, что именно из этой страны он был завезен в Россию. Ровно этими соображениями мы и пользуемся, и на этих соображениях основаны наши исследования. Мы видим, что в Россию было независимо завезено большое число разных вариантов вируса и что большинство этих завозов были из различных стран Европы, но почти никакие из них не были из Китая.
– Как можно понять, что вот эта мутация, допустим, из Англии, а эта из Китая? Существует какая-то "библиотека мутаций коронавируса"?
– Да, существует большая база данных, общая, открытая база данных, она называется GISAID, и для того чтобы облегчить обмен информацией, все научно-исследовательские группы, которые секвенируют эти вирусы и получают их последовательности, выкладывают их в эту базу. Сейчас она включает уже десятки тысяч последовательностей, и некоторые страны, такие как Великобритания, очень интенсивно секвенируют свои вирусы, у Великобритании сейчас, по-моему, уже прочитано 30 тысяч геномов. Из России в GISAID есть несколько сотен геномов, сейчас в нашем исследовании мы включили 211. Это не очень много с точки зрения размеров России, но это позволяет нам сопоставлять данные с этой большой базой в качестве точки отсчета.
– Чем информация о путях проникновения вируса в Россию может быть полезна для борьбы с его распространением – и сейчас, и в случае каких-то будущих пандемий, этого или других вирусов?
– Основной предмет эпидемиологии – это вопрос о том, каким образом распространяется инфекционное заболевание, и здесь у эпидемиологов есть несколько инструментов. Можно опрашивать людей и восстанавливать их контакты с помощью анкетирования, сейчас все чаще обсуждается использование данных мобильных устройств, для того чтобы понимать, кто с кем находился поблизости и кто мог кого заразить. Но мобильные устройства вам не скажут достоверно, что факт инфицирования произошел, а вот геномная эпидемиология напрямую позволяет узнать, кто кого заразил. Это можно использовать самыми разными способами на самых разных масштабах. Особенно если удастся это сделать быстро: я бы очень хотел, чтобы эту работу можно было проделать за 24 часа от получения положительного теста, скажем, на коронавирус, до получения полного генома и его анализа, а также сравнения его с другими базами данных. Это совершенно реалистично, и если удастся это делать, то на больших масштабах можно будет действительно разбираться, откуда идет поток вируса и какие границы закрывать. Эта информация полезна и для следующих эпидемий, поскольку она рассказывает нам о том, насколько эффективны были те или иные меры. Но в меньших масштабах это просто прикладной инструмент, который позволяет разбираться с тем, что происходит прямо сейчас.
Вот, например, вы видите несколько разных людей, которых, кажется, ничего не связывает, которые приходят в разные медицинские центры в городе и сдают анализ на коронавирус. Тесты возвращаются положительными, и после этого вы видите, что у них у всех идентичный вариант этого коронавируса. Дальше вы можете задавать вопрос: а что этих людей связывает? Может быть, они живут на одной ветке метро, может, они работают в одном и том же месте, может быть, они живут в одном доме, может быть, они ходят в один и тот же ресторан? Таким образом вы можете пытаться выявлять новые очаги распространения инфекции. С коронавирусом, в частности, это очень важно, потому что мы знаем, что большая доля инфекций новых происходит от небольшого числа источников, так называемых "суперраспространителей", по-английски – "суперспредеров", и нашим методом их тоже можно пытаться выявлять.
"Это было небольшое окно времени"
– Вы сказали, что вирус пришел в Россию из Европы, а как именно это происходило? Он пришел сначала в самые большие города и потом распространился по российским регионам или у этого процесса была какая-то другая механика?
– Во-первых, мы знаем, что он пришел в небольшой временной интервал. Речь идет буквально о двух неделях в самом конце февраля и самом начале марта. Это было небольшое окно времени между тем, как вирус уже интенсивно распространился и достиг высокой частоты в странах Европы – в Италии, Испании, во Франции и так далее – и тем, как Россия ввела жесткие меры, ограничивающие въезд. Это время, пока возвращались люди, которые ездили в командировки, в отпуска и так далее, это окно и было связано с привозом вируса в Россию. Нам не показалось, что вирус приезжал в Москву и в Санкт-Петербург и только после этого распространялся по остальной России. На самом деле впечатление такое, что по всей стране локальные вспышки возникали в это время более или менее одновременно. Мы видим ранние линии передачи этого вируса, которые возникли еще примерно 11 марта, и они не включают Москву и Питер вообще. Есть варианты вируса, которые включают какие-то связанные друг с другом города, но при этом они не связаны ни с одним из мегаполисов. Видимо, действительно время от времени люди привозили вирус напрямую в регионы, не оставляя его следов, например, в столице. Это соответствует тому, что мы знаем про биологию этого вируса: у него довольно долгий инкубационный период, и легко себе представить, что люди, просто не успевая начать проявлять симптомы или распространять этот вирус, уже возвращались домой.
– Если бы этого "окна", когда российские границы с Европой были открыты, не было, ситуация с коронавирусом в России была бы другой?
– Это интересный теоретический вопрос. Здесь есть два ответа. Во-первых, все-таки очень сложно было бы от этого окна избавиться вообще, потому что вам нужно какое-то время, чтобы вернуть своих граждан на родину. Наверное, вы не хотите их оставлять за рубежом на весь карантин, на все время пандемии, особенно если неизвестно, сколько она продлится. Но более существенно другое: мы знаем, что закрытие границ практически никогда не бывает стопроцентно эффективным. И если оно не стопроцентно эффективно, то это закрытие все равно не могло полностью предотвратить возникновение эпидемии в нашей стране. По математическим моделям, если вы уменьшаете поток людей через границу в сто раз, но при этом в соседней с вами стране эпидемия растет экспоненциально, это дает вам отсрочку примерно в две недели. Через две недели к вам все равно приезжают люди, просачиваются сквозь эту границу и привозят вирус на себе. Две недели, может быть, это немало, это все равно полезно, это позволяет в какой-то мере подготовить систему здравоохранения и смотреть на опыт соседей, например, в части применения разных лекарств. Такая отсрочка у России была, и эту отсрочку, возможно, отчасти удалось получить в результате раннего закрытия границы с Китаем, а возможно, просто потому, что у нас с Китаем был не очень большой пассажиропоток. Но навсегда и полностью изолировать страну от внешнего мира практически ни у кого не получается. Сейчас даже Северная Корея, которая почти полностью изолирована, все-таки, по поступающим косвенным данным, имеет вспышки коронавируса у себя внутри, и если у северных корейцев не получилось их предотвратить с помощью практически полной изоляции, то, скорее всего, ни у кого другого тоже не получится.
– Критики вашей работы указывают на то, что у вас мало образцов с Дальнего Востока, и сложно понять, как обстояла ситуация там, действительно ли вирус не попал в Россию из Китая.
– Да, это обоснованная критика, и у нас действительно, к сожалению, среди образцов не очень много образцов с востока России. Я надеюсь, что с продолжением исследования эта ситуация будет исправлена. Тем не менее, по тем образцам с востока России, которые у нас есть, мы видим, что это тоже следы завоза из Европы. Например, у нас есть кластер, который объединяет Якутск и Москву, а также роднит их с вирусом из Швейцарии. По сообщениям в прессе мы знаем, что люди, видимо, привезли первый вирус в Якутию из Швейцарии, это были топ-менеджеры Якутской энергетической компании, которые возвращались обратно в Якутск. Образцов с востока у нас не очень много, тем не менее, если бы китайские варианты вируса там были распространены, то мы бы видели их след и в европейской части России.
– Если бы вы могли вернуться на три-четыре месяца назад, что бы вы посоветовали российским властям для более эффективной борьбы с распространением вируса? Имело ли смысл, например, в регионах рассматривать всех пассажиров, прибывающих из Москвы, как пассажиров, прибывающих напрямую из-за границы, поскольку они проводили в Москве и Санкт-Петербурге лишь несколько часов в транзитных зонах, и, как вам удалось выяснить, привозили европейские образцы вируса напрямую вглубь России?
– Я думаю, что это было бы очень сложно. Все-таки поток между Москвой и регионами очень большой, и я советовал бы, наверное, попытаться сделать более эффективной систему отслеживания контактов тех, кто возвращался из-за границы. Были сообщения, что люди добирались из аэропортов домой, хотя они должны были направляться под карантин, но они добирались из аэропорта домой своим ходом и по пути могли быть какие-то утечки, они могли кого-то заражать. Если бы эту систему удалось усовершенствовать и эффективнее изолировать их и их близких, сразу тогда понять опасность, которую они представляют, сделать эти меры более эффективными, я думаю, что это помогло бы. Это могло бы дать некую отсрочку, но повторю еще раз: ни одной стране не удается полностью предотвратить завоз вируса на свою территорию. Полностью непроницаемую границу сделать, к сожалению, очень и очень трудно.
"Российский аналог Diamond Princess"
– Отдельная часть вашего исследования посвящена вспышке коронавируса в Санкт-Петербургском институте травматологии и ортопедии имени Вредена. Что там произошло? И почему для вас было важным изучить этот опыт?
– Да, это знаменитая история, она много обсуждалась в прессе. Это больница, не связанная с инфекционными заболеваниями, которую пришлось спешно оборудовать для содержания большого числа инфекционных ковид-пациентов в результате того, что там началась вспышка. Больница эта была закрыта на карантин вместе с несколькими сотнями людей, которые там находились. Там было примерно 600 человек пациентов и 200 человек медицинских работников, и медицинские работники там продолжали обслуживать пациентов, они все вместе там жили, но при этом все друг от друга заражались коронавирусом. Это был такой российский аналог Diamond Princess, круизного лайнера, где коронавирус распространялся в замкнутой системе. Несколько таких историй изучено в мире именно тем же методом, которым пользовались мы, методами геномной эпидемиологии. Мы изучили, что именно произошло именно в институте Вредена, и к моему удивлению, обнаружили, что на самом деле заносов вируса в этот институт было несколько. В прессе писали, что то ли медицинский работник, то ли один из пациентов, который там лечился, привез вирус из Турции. Но мы видим, что дело было не в единственном "нулевом пациенте", дело было в том, что туда несколько раз независимо был привезен вирус, и каждый такой привоз давал небольшую вспышку в рамках этой одной большой общей вспышки. По нашим оценкам, это произошло от двух до четырех раз, трудно сказать точнее. Это необычно, потому что, действительно, в основном такие большие локальные вспышки возникают из-за какого-то одного завоза, это замечают, все как-то изолируется и купируется, а здесь завозов было несколько.
– О чем говорит этот необычный факт применительно к институту Вредена?
– Наверное, он говорит о том, что очень сложно поддерживать нормальную работу таких мест, где содержится много людей, в частности больниц. Я думаю, что это можно экстраполировать и на дома престарелых, и на тюрьмы, и на многие подобные заведения, которые не рассчитаны на работу в условиях эпидемии. Если люди про это специально никак не думали, то они будут уязвимы, и дело не в том, что кто-то виноват, кто-то приехал и не сказал, а дело в том, что это системная проблема, и действительно, очень трудно добиться того, чтобы этих заносов в такие места не было. Если число выявляемых случаев коронавируса снова будет большим, то я думаю, что такие истории будут, к сожалению, происходить снова и снова.
– Из института Вредена, как вы выяснили, вирус потом попал в город, в Санкт-Петербург?
– Это не абсолютно надежный результат, но действительно: у нас есть наблюдения, что люди, которые в Санкт-Петербурге сдавали тест на коронавирус и получали положительный результат, не имея при этом никакого отношения к институту Вредена, были заражены тем же самым вариантом вируса, что и люди в институте, или очень близкородственным ему. Мы видим несколько таких случаев, и похоже, что эти варианты были потомками вариантов из института Вредена, то есть каким-то образом этот вирус вышел оттуда наружу. Это могло произойти на самых ранних стадиях, еще до того, как там был введен карантин, но впечатление такое, что эта вспышка в институте Вредена могла сыграть некоторую роль в общей эпидемиологической ситуации в Санкт-Петербурге, внеся в нее некий вклад.
"Ситуация не обязательно будет такой и дальше"
– В самом начале вы сказали, что вирус мутирует, и мутации эти особо не влияют на его свойства. Означает ли это, что все разговоры в начале пандемии о том, что вирус будет мутировать и становиться более "злым" или, наоборот, более "мягким", оказались беспочвенными?
– Пока. Ситуация не обязательно будет такой и дальше. Но, действительно, пока что мы не наблюдаем никаких следов мутаций, которые бы сильно влияли на его свойства. Там есть мутации, которые обсуждаются, про которые говорят, что они немного увеличивают его заразность, но эти эффекты, во-первых, ненадежны, а во-вторых, очень слабы. Разница между, скажем, разными регионами гораздо важнее, чем разница между разными генотипами вируса. Основное, что определяет сейчас инфекционность и тяжесть течения заболевания, это свойства места, где это произошло, свойства пациента, его возраст, сопутствующие заболевания, его принадлежность к группе риска, а не генотип вируса. Все генотипы вируса в общем сейчас ведут себя более-менее одинаково. Эта ситуация, конечно, может измениться – не исключено, что возникнут какие-то мутации, которые будут изменять свойства вируса, и это на самом деле важно даже не столько с точки зрения того, что вирус будет становиться более или менее опасным, сколько с точки зрения того, что нам нужно делать вакцину. Вакцина – это способ научить иммунную систему бороться с каким-то из вариантов вируса. Если вирус будет изменяться, то придется адаптировать эту вакцину к этим изменениям, это то, с чем нам приходится иметь дело в варианте вируса гриппа. Каждый год вакцина от гриппа обновляется ровно по той причине, что вирус гриппа эволюционирует, он немножко изменяется, и приходится, так сказать, стрелять по движущейся мишени. Не исключено, что через пару лет мы с вами будем говорить о том, что сейчас коронавирус изменился и нужно делать от него новую вакцину, потому что старая становится не такой эффективной. Но чтобы это произошло, нам нужно иметь хоть какую-нибудь эффективную вакцину.
– Вносит ли ваша работа какую-то ясность в другой дискуссионный вопрос – об эффективности карантинных мер как таковых?
– Возьмем, например, ситуацию в институте Вредена. С помощью наших методов можно оценивать скорость распространения вируса и оценивать важное число – базовое репродуктивное число, которое рассказывает, сколько новых заражений пришлось на уже существующие, скольких человек успевает заразить один носитель вируса, пока он не выздоровеет. Мы видим, что вначале в институте Вредена это число было около четырех, то есть каждый заболевший заражал примерно четырех новых человек, а после введения карантинных мер оно снизилось приблизительно до единицы. На самом деле не только наши исследования, но и многие другие исследования позволяют видеть, что карантинные меры, конечно же, это число снижают. Там не все ясно, потому что в разных странах оказывается, что это число меняется даже без введения каких бы то ни было мер по ходу развития эпидемии – наверное, просто потому, что люди начинают вести себя по-другому, даже если правительство особенно ничего не делает, как, например, в Швеции. Но нашими методами действительно можно в том числе оценивать, насколько хорошо срабатывали разные меры, например, насколько хорошо помогло закрытие школ, насколько помог запрет на выход на улицу и так далее. Это можно попытаться сделать.
– Еще один упрек к вашему исследованию вы уже упомянули сами – это сравнительно небольшое число образцов. Проводились ли такие же исследования в других странах? Были ли они более масштабными? И к каким выводам пришли их авторы?
– Да, образцов у нас не очень большое число, по сравнению со многими странами с таким же большим числом случаев коронавируса. То есть у нас очень эффективно и очень здорово осуществляется тестирование, но, к сожалению, доля вирусов, которые засечены в лаборатории и геном которых будет кем-то прочитан, очень небольшая. В нашей базе данных гораздо меньше 1% всех российских случаев. Некоторые страны делают это гораздо интенсивнее: например, в Великобритании сейчас есть большой проект, в котором сейчас прочитано примерно 30 тысяч геномов коронавируса. В других больших странах с большими вспышками это тоже делается. Недавно была работа примерно в тысячу генетических последовательностей из Бразилии. В Южной Африке сейчас большой, быстрый рост, и ученые там тоже интенсивно секвенируют вирус. Да, эта работа делается, и я думаю, что она абсолютно необходима, ее нужно будет сильно масштабировать в России, и я надеюсь, что это произойдет.
